Bei der Walzenkompaktierung ist die Partikelverteilung einer der kritischsten Parameter, mit erheblichen Auswirkungen auf nachgeschaltete Prozesse und die Produktqualität. Die Partikelverteilung hat Auswirkungen auf folgende Vorgänge:
Die Walzenkompaktierung dient zum gleichmäßigen Pressen von Tabletten mit dem Ziel, eine konsistente Auflösung und Verteilung der Inhaltsstoffe zu erreichen. Ein erfolgreicher Prozess führt zu einem Granulat mit gleichmäßiger Größenverteilung, Dichte und Porosität. Änderungen der Ausgangsstoffe oder der Prozessdynamik beim Scale-Up der Walzenkompatkierung führen jedoch zu Inkonsistenzen. In Zusammenarbeit mit Patheon wurde eine „At-Line“ FBRM®-Analyse durchgeführt, um den Einfluss unterschiedlicher Prozessparameter zu studieren und eine Reihe von Walzenkompaktierungs-Durchläufen bei schwankender vertikaler/horizontaler Zuführgeschwindigkeit, Walzenkompaktierungskraft und Mahlgeschwindigkeit zu optimieren. Die Charakterisierung der Partikelverteilung ermöglicht eine direkte Verknüpfung von Prozesskontrollparametern mit der Produktqualität. Durch Entwicklung eines robusten Prozesses wird eine konsistente Verarbeitung von der Trockengranulierung bis hin zur Tablettenkompaktierung erreicht.
Versuchsaufbau
Zur Untersuchung der Prozessparameter, die Auswirkungen auf die Produktqualität haben, wurde eine statistische Versuchsplanung mit 19 Batches durchgeführt. Dabei diente die FBRM®-Technik zur Messung und Kontrolle von Änderungen in Partikelanzahl und -größe. FBRM®wird gewöhnlich in-line3 in einen Sammeltrichter hinter dem Comil eingesetzt. Über die Fühlerspitze fließendes Pulver erlaubt die repräsentative Messung „In-Line“4 (direkte Probenzuführung) oder „At-Line“5 (indirekte Probenzuführung) innerhalb konzentrierter Partikelsysteme, wodurch die Probengröße erhöht und eine hohe Empfindlichkeit gegenüber Feinpartikeln erreicht wird. In diesem Fall wurde ein At-Line-Verfahren verwendet6. Eine Pulvermenge von 10 g wurde dem nachgeschalteten Prozess entnommen und in 100 g Mineralöl dispergiert. Dank der konzentrierten Probengröße wurde eine repräsentative Messung erzielt. Die Abweichuungen der Proben betrug <1% am für den Median-Wert.
Resultate
Die Verteilung vor dem Mischen enthielt weniger Grobpartikel als die Verteilungen nach dem Walzenkompaktier- und Mahlprozess (Abb. 1). Die Versuche 10, 12, 13 und 19 wiesen die höchste Anzahl an Feinpartikeln sowie eine hohe Porosität und Dichte auf. Sie entsprachen einer Walzenkraft von 4000 Pfund/Zoll und einer Mahlgeschwindigkeit von 1000 U/Min. Der Feinanteil ist ein früher Indikator für nachgeschaltete Fließeigenschaften und mögliche Inkonsistenzen bei der Auflösung. Die Versuche 6 und 11 wiesen die höchste Anzahl an Grobpartikeln sowie eine geringe Porosität und Dichte auf. Sie entsprachen einer Walzenkraft von 8000 Pfund/Zoll und einer Mahlgeschwindigkeit von 2000 U/Min.
Statistische Auswertung
Die durchschnittliche Partikelverteilung, die Feinpartikelzählung pro Sekunde (0-50 μm) und die Anzahl an Grobpartikeln (200-2000 μm) sind Frühindikatoren für eine hohe Empfindlichkeit gegenüber der Porosität der Presslinge sowie Änderungen der vorgeschalteten Walzenkompaktierungskraft und Mahlgeschwindigkeit. Die durchschnittliche Partikelverteilung und die Anzahl der pro Sekunde gezählten Fein- und Grobpartikel können ebenfalls ein Frühindikator für die Fließ- und Auflösungsgeschwindigkeit oder die Zerfallszeit sein. Die Walzenkompaktierungskraft hatte generell erhebliche Auswirkungen auf die Schülpendichte, die Porosität der Presslinge und die Partikelgröße der gemahlenen Presslinge.
Korrelation von Mittelwerten und Porosität
Durch Messung der Granulatabmessungen in Echtzeit können die Prozessbedingungen bei der Walzenkompaktierung zur Erzielung spezifischer mittlerer Größen kontrolliert werden. Die Korrelation der mittleren Größenwerte mit der Porosität der Granulate bietet die Möglichkeit zur Echtzeitkontrolle und garantierter Konsistenz.
Schlussfolgerung
Die Walzenkompaktierung ist ein komplexer Vorgang, der sowohl Aufspaltungs- als auch Agglomerationsmechanismen aufweist. FBRM® ermöglicht die Quantifizierung der Effekte kritischer Prozessparameter und deren Korrelierung mit Schülpenparametern. Durch Charakterisierung dieser Effekte kann FBRM®dazu beitragen, die Scale-Up-Zeit zu reduzieren, Schwankungen zu minimieren und Störungen gezielt zu beheben. Bei dieser Studie resultierten eine hohe Walzenkompaktierungskraft und Mahlgeschwindigkeit in grobkörnigeren Partikeln mit geringerer Porosität und Dichte, während eine niedrige Walzenkompaktierungskraft und Mahlgeschwindigkeit zu höherer Feinpartikelzahl, Porosität und Dichte führten. Die Inline-Partikelcharakterisierung dient darüber hinaus zur Identifikation von Siebbrüchen und Hardware-Fehlern, wodurch die Produktionskosten verringert werden.
Literaturhinweise
1. Sheffield Products
2. Peter Greven
3. Arp, Z. et al. AAPS, Atlanta, GA, 10. November 2008
4. Wiesweg, S. et al. Tablet Tech Seminar, Brüssel; Belgien; 25. Oktober 2007
5. Hu, X. et al. International Journal of Pharmaceutics 347 (2008) 54–61
6. Michaels J. N. et al. Powder Technology Volume 189, Ausgabe 2, 31 Januar 2009, 295-303
Danksagung
Arasu Kondappan, Patheon, für die Prüfung der physikalischen Eigenschaften der kompaktierten Schülpen.
Diane Lillibridge, Patheon, für ihre Unterstützung bei der statistischen Planung und Durchführung der statistischen Analyse.
Russ Neldham, METTLER TOLEDO, für die Durchführung der FBRM®-Messungen.